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Cause esogene e genetiche della celiachia

La predisposizione genetica gioca un ruolo essenziale nell’insorgenza della celiachia, una patologia che tende a ripresentarsi tra i membri di una stessa famiglia. Ma ci sono altri fattori responsabili del manifestarsi di una intolleranza al glutine, primo tra tutti lo stesso glutine.
È ormai appurato che la celiachia sia una reazione al complesso proteico del glutine. Ma cosa scatena questa malattia? La celiachia è una patologia complessa causata dall’interazione tra fattori esogeni e genetici.
 

Fattori genetici

Il fatto che la celiachia tenda a manifestarsi nel 10 per cento circa dei parenti di primo grado e che l’80 per cento circa dei gemelli risulti affetto dalla stessa malattia suggerisce l’esistenza di una forte componente genetica nella patogenesi della celiachia. Tra i fattori ereditari più importanti vi è il sistema di istocompatibilità HLA (Human Leucocyte Antigens), un cluster genico il cui compito è quello di riconoscere molecole estranee all’organismo. Il 95 per cento circa dei malati di celiachia presentano i cosiddetti genotipi HLA-DQ2 e HLA-DQ8. La presenza di queste molecole è una condizione necessaria ma non sufficiente per lo sviluppo della patologia. Anche la popolazione sana possiede questi geni in una percentuale che supera il 25 per cento.
 

Fattori esogeni

L’unico fattore esogeno a noi noto che svolge un ruolo nella celiachia è il glutine presente nell’alimentazione quotidiana. Non si tratta solo di prodotti la cui principale materia prima è costituita da cereali ricchi di glutine come il frumento, l’orzo e la segale, ma anche di alimenti che contengono tracce di glutine come i salumi o altri generi alimentari raffinati. La quantità e la qualità del glutine assunto potrebbe essere all’origine dell’incremento nella prevalenza della celiachia. In presenza di una predisposizione genetica, anche gravi infezioni a carico di stomaco e intestino come quelle causate dal rotavirus, per esempio, possono causare la celiachia. Ancora non è chiaro fino a che punto l’introduzione del glutine nell’alimentazione infantile influisca sull’insorgere della celiachia.

Il sistema HLA come criterio discriminante

Dato che la quasi totalità dei soggetti celiaci possiede nel corredo genetico le molecole HLA-DQ2 o HLA-DQ8, l’assenza di questi geni consente di escludere una celiachia con un grado di sicurezza pari al 99 per cento.
Fonti
  • Catassi C., Gatti S., Fasano A. The New Epidemiology of Celiac Disease Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition, July 2014 Volume 5.

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Autore:
Körner, U; Groeneveld, M;
Anno:
2015

Risk of pediatric celiac disease according to HLA haplotype and country.

ABSTRACT

BACKGROUND:
The presence of HLA haplotype DR3-DQ2 or DR4-DQ8 is associated with an increased risk of celiac disease. In addition, nearly all children with celiac disease have serum antibodies against tissue transglutaminase (tTG).

METHODS:
We studied 6403 children with HLA haplotype DR3-DQ2 or DR4-DQ8 prospectively from birth in the United States, Finland, Germany, and Sweden. The primary end point was the development of celiac disease autoimmunity, which was defined as the presence of tTG antibodies on two consecutive tests at least 3 months apart. The secondary end point was the development of celiac disease, which was defined for the purpose of this study as either a diagnosis on biopsy or persistently high levels of tTG antibodies.

RESULTS:
The median follow-up was 60 months (interquartile range, 46 to 77). Celiac disease autoimmunity developed in 786 children (12%). Of the 350 children who underwent biopsy, 291 had confirmed celiac disease; an additional 21 children who did not undergo biopsy had persistently high levels of tTG antibodies. The risks of celiac disease autoimmunity and celiac disease by the age of 5 years were 11% and 3%, respectively, among children with a single DR3-DQ2 haplotype, and 26% and 11%, respectively, among those with two copies (DR3-DQ2 homozygosity). In the adjusted model, the hazard ratios for celiac disease autoimmunity were 2.09 (95% confidence interval [CI], 1.70 to 2.56) among heterozygotes and 5.70 (95% CI, 4.66 to 6.97) among homozygotes, as compared with children who had the lowest-risk genotypes (DR4-DQ8 heterozygotes or homozygotes). Residence in Sweden was also independently associated with an increased risk of celiac disease autoimmunity (hazard ratio, 1.90; 95% CI, 1.61 to 2.25).

CONCLUSIONS:
Children with the HLA haplotype DR3-DQ2, especially homozygotes, were found to be at high risk for celiac disease autoimmunity and celiac disease early in childhood. The higher risk in Sweden than in other countries highlights the importance of studying environmental factors associated with celiac disease. (Funded by the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases and others.).

Resource: N Engl J Med. 2014 Jul 24;371(4):390.

Liu E, Lee HS, Aronsson CA, Hagopian WA, Koletzko S, Rewers MJ, Eisenbarth GS, Bingley PJ, Bonifacio E, Simell V, Agardh D; TEDDY Study Group
 
Anno:
2014 luglio
Lingue:
English;

Glutenase ALV003 Attenuates Gluten-Induced Mucosal Injury in Patients With Celiac Disease

ABSTRACT

BACKGROUND & AIMS
Gluten ingestion leads to small intestinal mucosal injury in patients with celiac disease, necessitating strict life-long exclusion of dietary gluten. Despite adherence to a glutenfree diet, many patients remain symptomatic and still have small intestinal inflammation. In this case, nondietary therapies are needed. We investigated the ability of ALV003, a mixture of 2 recombinant gluten-specific proteases given orally, to protect patients with celiac disease from gluten-inducedmucosal injury in a phase 2 trial.

METHODS
We established the optimal daily dose of gluten to be used in a 6-week challenge study. Then, in the intervention study, adults with biopsy-proven celiac disease were randomly assigned to groups given ALV003 (n ¼ 20) or placebo (n ¼ 21) together with the daily gluten challenge. Duodenal biopsies were collected at baseline and after gluten challenge. The ratio of villus height to crypt depth and densities of intraepithelial lymphocytes were the primary end points.

RESULTS
A daily dose of 2g gluten was selected for the intervention study. Sixteen patients given ALV003 and 18 given placebo were eligible for efficacy evaluation. Biopsies from subjects in the placebo group showed evidence of mucosal injury after gluten challenge (mean villus height to crypt depth ratio changed from 2.8 before challenge to 2.0 afterward; P ¼ .0007; density of CD3þ intraepithelial lymphocytes changed from 61 to 91 cells/mm after challenge; P ¼ .0003). However, no significant mucosal deterioration was observed in biopsies from the ALV003 group. Between groups, morphologic changes and CD3þ intraepithelial lymphocyte counts differed significantly from baseline to week 6 (P ¼ .0133 and P ¼ .0123, respectively). There were no statistically significant differences in symptoms between groups.

CONCLUSIONS
Based on a phase 2 trial, the glutenase ALV003 appears to attenuate gluten-induced small intestinal mucosal injury in patients with celiac disease in the context of an everyday gluten-free diet containing daily up to 2 g gluten.

Resource: Gastroenterology 2014;146:1649–1658

Marja-Leena Lähdeaho, Katri Kaukinen, Kaija Laurila, Pekka Vuotikka, Olli-Pekka Koivurova, Tiina Kärjä-Lahdensuu, Annette Marcantonio, Daniel C. Adelman, and Markku Mäki
 
Anno:
2014 febbraio
Lingue:
English;
www.drschaer-institute.com